Esta nueva aventura del Mariachi tiene un te-lón de fondo de revolución, codicia y vengan-za. Profundamente marcado por la tragedia, El Mariachi (Antonio Banderas) se ha refugiado en una forma de vida aislada y solitaria. Este héroe solitario se ve obligado a abandonar su escondite cuando Sands (Johnny Depp), un agente corrupto de la CIA, acude a él pa-ra desmantelar un plan para asesinar al presidente de México, ide-ado por Barrillo (Willem Dafoe) un malvado jefe del cartel. Pero El Mariachi tiene sus propios motivos para vengarse con sangre. El Desperado vuelve con sus dos leales secuaces, Lorenzo (Enrique Iglesias) y Fideo (Marco Leonardi), y la leyenda del Mariachi ad-quiere nuevas proporciones de emoción y aventura.
